药物涂层球囊的研究现状及展望

Drug coated balloon, a Novel method for prevention

and therapy of Restenosis.

we can't solve problems by using the same kind of thinking we used when we created them.

（Albert Einstein）

背景：

药物涂层支架（drug eluting stent, DES）的出现是冠脉介入史上一个里程碑，因为它减少了支架内再狭窄，然而在真实的世界中，药物涂层支架的广泛应有（off lable use）,其再狭窄率并不是起初想象的那么乐观，在药物涂层支架时代，再狭窄（restenosis）仍然是一个挑战的难题，并且，近几年发现药物支架术后支架内血栓，这一致命性的并发症，已严重困扰着从事心血管介入医生。在这一背景下，药物涂层球囊（drug coated balloon， DCB）这一新装置呼之而出，这一非常迷人的概念，目前成为冠脉介入领域一个具有诱惑力研究课题，一个新的热点。

DCB，一种迷人的概念

DCB，这一概念，是属于药物局部药物输送装置（local drug delivery device），药物局部药物输送装置包括DES, DCB, 造影剂携带药物等几种方法。DCB，是一种以导管为基础的药物输送装置，最初是1991年Harvey Wolinsky 提出，用来预防血管球囊扩张术后的再狭窄，最初的动物及人体研究发现动脉血管壁对药物的摄取特异点变化性很大，且球囊携带的药物很快被洗脱，因此引起了很多临床争议。直至近几年，为了解决再狭窄问题，DCB又成为研究热点，2004年德国Bruno Scheller在Ciculation杂志上发表了他关于DCB预防再狭窄的动物研究结果，DCB能够预防血管成形术后再狭窄，2006年他在新英格兰医学杂志发表了临床研究结果，他是用paclitaxel 涂层球囊导管治疗52例支架内再狭窄患者，数据显示，DCB治疗后血管损伤点可能不需要药物支架植入，以持续释放药物来预防再狭窄。

DCB种类

药物涂层球囊sirolimus药物涂层球囊和paclitaxel药物涂层球囊两种，sirolimus DCB表面平滑，通过一定压力将药物直接涂在球囊表面（目前未上市，技术人员现场制作，如图1所示，涂层压力一般为2 atm, sirolimus浓度为1%， 涂层时间为5min）。paclitaxel DCB 表面有微孔，药物涂在微孔中（如图2-3所示），目前在欧洲已上市(商品名为DIOR)；

DCB作用原理

DCB预防和治疗再狭窄作用机理类似DES，都是通过携带的药物抑制内膜增生而减少再狭窄（图4），两者携带药物方式不同，药物作用时间不同。

再狭窄是一个慢性过程，暗示需要长期反复给予药物。通过局部药物输送保证持续药物释放对预防再狭窄来说是很重要的。然而，TAXUS Ⅱ 研究中, paclitaxel涂层支架缓慢的释放与中等剂量释放的预防内膜增生的程度是相同的。

目前动脉研究结果证明：在认定的动物模型中，在PTCA关键时刻损伤的动脉短暂暴露于药物治疗就可以抑制再狭窄。

DCB概念是基于非支架（Our non-stent-based）, 局部paclitaxel 输送是受惊喜观察启发，通过造影剂携带药物使血管壁短暂暴露，对药物充分摄取就能抑制再狭窄发生。研究发现：碘必乐造影剂（Ultravist）中加入paclitaxelthe短暂保温培养期 (3 min)几乎完全能抑制血管平滑肌肌细胞增生时间可达12天。Creel等报道paclitaxel加碘必乐造影剂暴露15min后，脂溶性 paclitaxel进入动脉壁的剂量是肝素20倍。尽量15 min太长不能应用到PTCA过程,但 实验证明脂溶性药物如paclitaxel或sirolimus能迅速被组织摄取。 如果确实能证明抗增殖药物持续释放对抑制再狭窄的生物进程来说是不必要的，那么就可能设想一种介入过程中药物供应的替代的新方法。导管球囊表面药物的应用是一种可能选择。抗增生药物保留在球囊表面，直到球囊扩张。在扩张过程中，药物被挤压到狭窄的血管壁中，足够的药物溶解并渗透到血管壁。在目前研究中，经治疗的冠脉在扩张后40-60min仍能测在paclitaxel在血管组织浓度。因为药物半衰期约1小时， 持续药物高浓度的聚集是不可能的。

   因此，paclitaxel短期的暴露能明显阻断早期的增生启动因子,此因子对随后内膜的形成起关键作用。重要的是. 阻断了这种早期内膜增生能足够防止再狭窄发生。

这种药物只在球囊短暂扩张过程中给予，能迅速溶解并消失。内皮细胞及其祖细胞（precursor cells）能移行到损伤的血管处，这样血管再内皮化就不受抑制，因为这些进入病变的祖细胞来自病变下游，病变远端之前未暴露过药物，因此这些细胞保持正常分裂功能。据我们所知，DCB是目前支架基础的基于支架局部药物输送（stent-based local drug delivery）的最先进和最可能的一种替代方法。

Pclitaxel DCB在冠脉输送途中药量仅丢失约6%，约80%的药量在球囊扩张过程中释放。

这种新方法具有几点优势：没必要放射治疗、不用polymer或其它持续的释放技术。这种技术能使药物输送到损伤动脉所有区域。

本技术潜在的临床意义在于：预防血管成形术后再狭窄，植入或不需植入支架，并且能治疗支架内再狭窄（作为血管内放射治疗或支架内支架的一种替代治疗）。

    根据目前的概念和临床试验的结果，对再狭窄的有效抑制需要通过DES局部给予药物。然而有时并不总是能够植入支架或希望植入支架。再狭窄的抑制需要在超出支架覆盖的血管区域、支架之间，在小的扭曲的血管和支架内再狭窄的血管。而且，若药物供应不能从原来支架网眼附近持续获得，支架网眼处无抗增殖药物血管愈合反应和再内皮化就变得更为容易

    正因为DCB对再狭窄的预防作用，2006年新英格兰医学杂志就Bruno Scheller研究以“Treatment of In-Stent Restenosis – Back to the Future?”为题发表Editional观点，潜在可能的治疗再狭窄的方法证明研究的一些老路子对目前持续存在的问题可能会产生新的方法。（potential promising approach to in-stent restenosis and demonstrates that old avenues of investigation may yield new solutions to persisting pooblems.）

DCB临床应用指征：

目前DCB主要用于再狭窄病变，包括PTCA术后再狭窄，支架术后再狭窄，在药物支架术后再狭窄、分叉病变、小血管病变中的应用目前正在研究之中。

DCB应用方法及注意事项

一个DCB在同一台手术中不能反复使用，最多用2次，因为药物丢失。 术中Rapamycin一般应用较低压力扩张即可，6-8atm, 扩张时间30sec-3min, 以让药物充分释放。有时患者不能耐受，扩张时间可缩短。 Paclitaxel DCB 一般扩张时间不低于1min,第一次扩张20秒有35%药物释放，第二次扩张20秒有35%药物释放。扩张后出现夹层者，必要时支架植入。

DCB应用后抗血小板问题

DCB治疗术后抗血小板问题目前无统一规定，按照德国Bad Berka心脏中心Dr. Yu的经验，DCB术后（若未用支架），一般两联抗血小板治疗（阿斯匹林加氯吡格雷）3个月。

DCB目前研究的课题及展望

Bruno Scheller 在2007心脏杂志发表了题为“ Prevention of restenosis: is angioplasty the answer?” 文中写道：依我个人观点，“DCB有潜力提高DES有局限性的结果，例如，在冠脉支架再狭窄患者、分叉病变、或其它支架不希望或不可能植入病变，如果用DCB，则可不需要支架治疗。然而药物涂层球囊（DCB）加柔软的薄的金属裸支架（BMS）是另一种具有前景的新方案。“目前有关DCB研究，如de novo 病变，分叉病变的DCB研究，小血管病变DCB研究，再DES再狭窄病变DCB研究正在进行中，期望明年有初步的结果，让我们拭目以待!